吗丁啉屡遭美国禁用欧盟警示在中国成明星药

2016-08-15 09:55

作为明星药，西安杨森吗丁啉胃动力药的广告，遍布中国的大街小巷。但对于其不良反应的监管，却相应滞后。
美国禁用，欧盟警示，中国成明星药，吗丁啉真的灵？
在中国，吗丁啉的明星药地位不可撼动。2015年，排名中国非处方药消化类药品第二。
在美国、欧盟、英国，吗丁啉屡屡遭警示，或被禁止使用，或被限制，转为处方药。
“咱们国家的OTC药物管理非常混乱，我国的不良反应监测不健全，缺乏相应的数据支撑。”
53岁的老袁在乘高铁时，发现椅背上的这样一则广告画。
“快速缓解不消化、胃胀、胀痛。胃有动力，尽享美好一刻。”红字白底，鲜明醒目。画面中，一对父子正温馨地享受美餐。小男孩身后是“吗丁啉”的药盒，标注着“多潘立酮片”和生产商西安杨森。
行李架上、车厢门边，类似的广告也频频出现。
作为一名患有慢性胃炎多年的病人，老袁对此并不陌生。他常常胃胀气，每次一难受，就会掏出随身携带的吗丁啉。
这款中国一半家庭都会常备的胃药，几十年来早已家喻户晓，但最近，它却遭遇了一场围剿风波。
连续一周，一则标题为《“吗丁啉”在美国是非法药物我们竟把它当成常备药》的新闻正在社交媒体引发关注。朋友圈刷屏同时，也让老袁这样的病号们忧心忡忡。
文章指出，在美国、加拿大和欧盟等地，监管部门曾多次强调它的严重不良反应，包括心律失常、心脏骤停、猝死。在美国，该药更被禁止上市。
南方周末记者第一时间联系了吗丁啉的生产厂商——西安杨森制药有限公司（以下简称“西安杨森”），该公司回复，“获悉近期媒体关于吗丁啉多潘立酮的报道。我们在此澄清，出于商业考虑，吗丁啉多潘立酮没有在美国市场注册销售。”
不过，他们回避的一个事实是——2004年，美国食药监局（FDA）曾警告称，一切含多潘立酮的药品均非法，同时拒绝相应的成品药和原料药进入美国。
国际警示频频
如果不是国际上的一系列限制令，很难想象国人何时不再把吗丁啉作为居家旅行的常备药。
吗丁啉的通用名称为多潘立酮片（Domperidone），被作为胃动力药，缓解消化不良等引起的恶心呕吐症状，也作为复方产品治疗晕动病。1974年由美国杨森公司原创合成，1979年多潘立酮在瑞士和西德以吗丁啉为商品名获准上市。1989年，它在中国上市，目前被归为甲类非处方药，并被列入国家基本药物目录。
但近十多年，西方国家因多潘立酮片的不良反应不断发出警示和严格限制令。
从2002年起，加拿大卫生部发布过多个多潘立酮引起心律失常等症状的报告，并提出警示性建议。
2004年6月起，美国FDA发出多个警示，告诫妇女不应该从其他国家获取多潘立酮并将其作为催乳药使用；美国FDA从未批准过这款药物，同时拒绝相应的成品药和原料药进入美国。不予批准的原因是，“FDA考虑到该药物的严重不良反应包括心律失常、心脏骤停、猝死，这些都与多潘立酮在血液中较高的浓度有关。”
2014年，在发生服用吗丁啉药物猝死事件后，欧洲药品管理局（EMA）亦对多潘立酮重新评估，确认它可能引起心律失常甚至心肌梗死，对心脏可造成危及生命的风险。
EMA因此建议限制其适应证，仅用于缓解恶心和呕吐症状，不再适合用于缓解腹胀、胃部不适、烧心等症状，并建议在成人和体重超过35kg的青少年中将剂量减小至10mg，每日最多3次，使用不应超过1周。
同年9月，英国药物管理局（MHRA）出台通知，宣布因为多潘立酮潜在的与心脏相关不良反应的风险，已经不再符合非处方药的上市标准，取消多潘立酮的非处方药牌照，只能作为处方药使用，并在全英国范围内召回市面上所有的非处方类包装的多潘立酮。
在中国，国家食药监管理总局网站2014年也转发了欧盟关于多潘立酮的评估结果，作为药物警戒快讯。但官方此后并未有任何正式的法规和修改意见，也没有任何限制措施。
对此，国内很多医生并不意外。
“国外并不是下架或者退市，而是提醒大家警惕风险，谨慎应用。”北京人民解放军总医院消化内科文军宝医生说，多潘立酮国内已上市多年，属于临床常用药物，实际效果也不错，因此使用者很多。但他几年前就已经关注到了存在的问题，也分享过相关研究提醒大家注意。
“发出警告不代表不能用。我们会更小心。”北京和睦家康复医院药房主任冀连梅告诉南方周末记者。国外普遍认可的是，因该药物可产生与心脏相关的不良反应，在治疗恶心和呕吐时应小剂量应用，且疗程控制在1周以内；成人推荐剂量为10mg，每日至多3次。60岁以上且日剂量大于30mg的患者，产生副作用风险更高；对于肝功能中度或重度受损者及已经存在心电活动异常或心律异常者应当禁用。
对此，西安杨森回应南方周末记者，“基于对现有数据的全面分析，我们相信，在严格遵照说明书使用的情况下，吗丁啉?多潘立酮是具有较好的获益风险比和良好耐受性的有效药物，并且适宜作为非处方药使用。”
而针对欧盟等地区的限制令，西安杨森相关负责人认为这源于多潘立酮在当地批准的剂量较高而做的调整，“吗丁啉在国内获批的剂量一直是欧盟推荐的成人每次10毫克”。
“吗丁啉在全球拥有超过37年的安全性（药物警戒）数据，全世界约有超过14亿人次使用过吗丁啉。”西安杨森在回复中强调。
巧妙定位治“消化不良”
药师们十分关注药品不良反应的动态。冀连梅说，她在好几年前就已经看到了国外的药物警戒，和睦家医院几乎不用这类药物了，即便用也是“最短疗程，最小剂量”。但在国内大部分医院，医生开药受到以药养医体制的影响，以及患者意见的左右，它的使用仍十分普遍。
吗丁啉的畅销在于它极其准确的定位与深入人心的广告宣传。尽管早已过了专利期，国内也出现了多种多潘立酮的仿制药，但吗丁啉的明星药地位不可撼动。2015年度，中国非处方药物协会公布了中国非处方药的化学药综合排名，其中消化类药品中排名第二的即为吗丁啉。
1989年时，吗丁啉在比利时、英国、荷兰市场上只作为止吐药销售，年销售额很低。对比鲜明的是，德国、法国、意大利、加拿大则将吗丁啉作为治疗消化不良的药物推广，却销售得非常成功。
在中国也是如此，最初以止吐药物上市时，年销售额不到10万，厂家重新将药物定位到治疗“消化不良”，销售额每年以数倍速度增长，成为一个以十亿计的市场——这也成为药企市场部的经典成功案例。
这得益于吗丁啉在中国的非处方药地位。
非处方药（over the counter，OTC）是指由药品监管部门公布，不需要凭执业医师和助理执业医师处方，消费者可自行判断、购买和使用的药品。此类药物，一般被认为是经过长期应用、确认有疗效、质量稳定、非医疗专业人员也能安全使用。
这意味着，OTC药物的销售和使用有着很大的自由。不少患者头疼脑热就自己去药店买药，遇到的药店药师不仅不会强调服药注意事项，还会为增加销售额而多卖几盒。经常自己去药店购买吗丁啉的老袁回忆，他在医院就诊时，从没有被医生问过自己是否有心脏方面的问题，也没有被告知吗丁啉的不良反应。
广告的传播让吗丁啉的效果深入人心。中国规定：处方药只准在专业性医药报刊进行广告宣传，非处方药经审批可以在大众传播媒介进行广告宣传。这也让吗丁啉的广告风行多年，并取得了深厚的社会影响力。
“现有的广告涉嫌误导消费者，很容易让消费者产生一种印象，即饭后不消化就吃吗丁啉。”冀连梅说，广告宣传会在很大程度上影响患者的用药行为。
南方周末记者在国内吗丁啉2015年10月20日修订的说明书上发现，不良反应第五条增加了在某些人群心律失常和心源性猝死风险的说明，西安杨森的相关负责人说，这是他们2012年做的修改。但推荐疗程仍是“在没有咨询医师的情况下，不得超过14天”。
在适应证上，相对于欧美国家规定的“仅用于缓解恶心和呕吐症状”而言，我国仍为“消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛”。
冀连梅建议，和吗丁啉一样含多潘立酮成分的药品应该撤销面向公众的广告宣传，重新规范适应证，修订药品说明书，并在医务人员的指导下使用。“按照现在的风险警示，多潘立酮应该作为处方药管理。”
“国家没出意见，公司自然就更不会主动去做限制了。”前西安杨森一位内部员工对南方周末记者说，吗丁啉的不良反应和在全球的限制，公司上下都十分清楚，并且每几年都会被报道和关注，但风头过去，就不了了之了。
存在缺陷的不良反应上报机制
检索公开报道发现，吗丁啉的不良反应案例并不多，从未上过我国权威的不良反应信息通报，医生群体的态度也普遍认为该药较为安全。
一位消化内科主治医师回忆，2014年，当他第一次得知美国并没有批准多潘立酮上市后，十分惊讶，并表示自己一直感觉促胃动力药肯定副作用小，没少建议病人常备（多潘立酮）用来治疗消化不良——存在这样理解的医生不在少数。
中国药学会药物流行病学专业委员会副主任委员曾繁典教授曾对媒体表示，由于在药物不良反应权威信息通报中，多潘立酮并无心脏病方面不良反应提示的文件，且它在中国是一个应用很久的品种，其安全性、有效性以及临床医生的推荐力度都比较高。所以，尽管我国会对此药物安全性加倍重视，但欧盟的建议不会对有关部门产生政策性影响。
曾繁典解释，综合其主编的《药物流行病学》和《医药导报》杂志对多潘立酮不良反应的回顾性分析研究，得出结论，该药物的不良反应主要集中在轻微的消化道和中枢神经不良反应；国家药品不良反应监测中心的60期药品不良反应通报信息中，也没有多潘立酮心脏病风险不良反应的报告。他希望患者不要产生恐慌心理，同时也要相信中国的监测数据，相信监管部门对药物安全性的重视程度。
但这样的“相信”可能有些盲目。文军宝医生分析，原因很多，其中重要的一点便是，“我国的不良反应监测不健全，缺乏相应的数据支撑。”
变更药品的处方和非处方属性，需要由国家食药监总局组织专家进行审评，并经过科学认证才有可能，认证的基础便是基于现有的不良反应上报体系。“如果一个药品的风险不可控，是可以修改适应证或者调回处方药的。”一位接近国家食药监总局的核心专家告诉南方周末记者。
不过，他对此表示悲观，“咱们国家的OTC药物管理非常混乱，甚至连专业的审评团队都没有，靠临时专家开会决定，出现什么状况都不意外。”
这位专家去年参加过其中一次评审会，会上，大家在讨论某种药品的安全性问题，引用数据说，“该药在我国不良反应报告系统仅报告了9例不良反应”。结论就此得出，“这种药在中国不良反应很少，可以转为OTC药品。”但他当即在互联网上检索发现，仅河南一家医院就报道了13例不良反应。
“真是打不良反应监测系统的脸。”他感叹说。
每百万人口平均报告数量是国际上衡量一个国家药品不良反应监测工作水平的重要指标之一。严重不良反应报告是发现药品安全风险的重要信息。
2016年7月，国家食药监总局刚发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2015年）》显示，2015年，全国不良反应报告139.8万份，较2014年增长5.3%。
其中，新的和严重药品不良反应报告39.3万份，占同期报告总数的28.2%。——但按照世界卫生组织的要求，每100万个病例的不良反应报告不应少于300份，其中新的和严重不良反应报告则不低于1/3，我国一直未达标。
而以英国为例，2011-2012年自发报告的严重报告比例达到94%。
“不良反应报告的价值就在于其中严重不良反应的比例，凑数是没有用的。”卫计委全国合理用药监测网专家孙忠实称，严重不良反应的样本不足导致中国至今没有拿出一个像样的药品监测结果警示全球，对于药品撤市都是参照美国FDA或欧洲药品委员会的结论行事。
在美国，90%的药品不良反应来源于制药企业。他们设有专门的机构和人员收集不良反应病例。一旦发现药品出现意外的有害反应时，即会采取有效措施。
遗憾的是，我国八成以上的不良反应，则以医疗机构报告为主，药品生产企业报告只占1.4%，经营企业报告占16%，个人及其他来源的报告占0.4%。
因此，患者购买OTC的药品更难有渠道上报不良反应。南方周末记者针对“吗丁啉的不良反应信息如何搜集”专门询问了西安杨森相关负责人，但该负责人以“所在部门不太清楚”为由并未给出答案。
“我国企业的不良反应报告系统，基本属于没有。原因很复杂，现行的医药销售体系并没有和不良反应报告进行捆绑，很多企业甚至担心一旦上报，会影响该类药品的销量。加之不良反应的收集也需要成本。”一位临床药物研究专家告诉南方周末记者。
检索学术期刊不难发现，被西方报告的不良反应在我国也有出现，相当多的学术论文在探讨此问题，其中一些是对严重不良反应的个案分析。湖北省襄阳市中心医院药学部张雅稚等人在2015年发表了多潘立酮不良反应102例文献分析，认为多潘立酮所致的不良反应主要表现在中枢神经系统、内分泌系统、呼吸系统、泌尿系统、皮肤系统等。临床应重视多潘立酮的副作用，注意合理用药，减少不良反应的发生。
天津市某医院的医务人员胡明在看到新闻后，回忆起自己仅有的一次服用吗丁啉的经历，确信自己出现了典型的不良反应。他因为消化不良而吃了吗丁啉，但吃了药之后，心慌头晕不舒服。“当时就看了说明书的不良反应，都能对得上，所以印象很深，此后再也没吃过。”
但，像无数胡明这样的不良反应，几乎从未被记录。
（来源：南方周末）

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