肿瘤免疫、国产替代、基因大数据......哪一个是基因测序行业新赛道？

2018-10-18 10:32

测序成本的下降，使得国内的基因检测行业在2015年迎来了创业大潮。这一年NIPT行业开始了政策监管，这是二代测序第一次被纳入监管范围。依靠无创产前筛查等生育健康类基因检测服务，华大基因、贝瑞基因成为了该细分领域的头部企业，并在2017年相继上市。而在NIPT之后，肿瘤检测服务蓄势待发、微生物组学在政策的引导下逐渐成长，消费级基因检测进入“2字头”时代......
不仅如此，在测序环节的商业，一直依靠国外进口的上游环节开始有了国产产品的身影，华大智造、艾吉泰康等国产品牌开始崭露头角。大数据、人工智能开始在测序行业应用，它们作为工具，有望为行业加速提供能量。
可以说，在NIPT之后，行业发展开始呈现出多元化。在日前动脉网举办的“无穷大INFINITY”2018医疗科技世界论坛（MTWF2018）论坛上，嘉宾们围绕科研级、临床级两大类基因检测展开深入的探讨。国产化测序仪、肿瘤免疫是大家讨论的热词，汇集基因创业者的现场也好比是现今基因测序时代的一个缩影。

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造铲子：测序仪的国产化创新
在医疗领域，基因测序可以服务于人生整个阶段：在未出生前，基因测序就可以辅助试管婴儿，帮助本身就有基因缺陷的父母孕育健康的下一代；在怀孕期间，通过对无创产前检测测试胎儿是否存在多倍体；对新生儿的检测，不光是检测体细胞的遗传性基因，也可以通过对病原体的检测了解病因.......
二代测序是精准医学的基石，促使这个行业蓬勃发展的重要因素之一，则是上游测序技术。基因测序是如何实现的，如何发展到今天这个程度，最主要的原因是二代测序技术的飞快进步。
最早的一批创业公司无一例外地选择了布局中下游环节，这也导致了中游市场过度饱和，产品严重同质化。最初向上游领域探索的是几家头部企业，他们通过自主研发、合作研发的方式跻身上游俱乐部。而随着人才和行业环境的改变，上游环节似乎已经不再是龙头企业才能涉足之地，几家创业公司悄然出现。
回国之前，白净卫在illumina负责化学线业务，主要研究NGS测序过程所需的蛋白酶。他的团队为NGS成本下降做出了卓越贡献。
“2016年回国后好多人问我做什么的，我告诉大家我是做基因测序。”白净卫告诉动脉网。白净卫是国家千人计划青年研究员，曾在各大学术杂志发表过超过30篇学术论文。回国后，他与几位志同道合的伙伴成立了齐碳科技，准备在国内研发自己的纳米孔测序仪。
“二代测序每一次核酸测定都是一次化学循环，循环本身就会带来问题。”白净卫告诉动脉网。尽管目前研究的重点放在了成本下降上，但NGS没有解决的问题还有很多。测序领域还需要一种连续的测序方法，使得测序敏感检测点沿着DNA不间断。
最早符合这一标准的是PacBio的零维光导单分子荧光法。在这之后，Solex原班人马研发除了纳米孔测序系统，让单个DNA从纳米孔中通过，通过微电流的变化测定出DNA序列。
“纳米孔测序的原理非常漂亮。”白净卫的合伙人谢丹曾这样告诉动脉网。国际上，Oxford Nanopore的技术已经逐渐成熟。他们的产品甚至走出欧洲，进入了全球多个实验室。但在国内，纳米孔测序市场仍然一片空白。
回国后，白净卫和谢丹组建起了团队，开始尝试研究纳米孔测序。不过，要从零开始实现纳米孔测序也并非易事，Oxford Nanopore(也就是Solex原团队组建的新公司）花了十多年。
以往的经验告诉白净卫，要解决这两个问题，他们需要在蛋白质上下功夫。当合适的蛋白质嵌入到生物膜中，他们将得到稳定性较好的生物膜；同时，在合适蛋白酶的作用下，他们可以尝试对DNA链过孔速度的控制。
经过两年的努力，白净卫团队做出了国内第一款具有自主知识产权的纳米孔测序仪原理样机，并在64路电流测试的情况下，将误差控制在1个PM以内。这期间，他们拿到了百度风投的一轮融资。在参加论坛期间，齐碳科技已经开始在实验室组装工程样机，他们希望在2020年能够推出正式产品。
同属三代测序赛道的还有深圳的瀚海基因，他们在Helicos的基础上开发出了三代测序仪GenoCare，并率先拿到了三类医疗器械注册证。此外中科紫鑫、赛纳生物也是赛道选手。
免疫时代下的创业身影
金鸽是医疗创业圈里出名的美女老板，漂亮、干练是大部分人对她的第一印象。80后的她已经是一位在医疗领域从业13年的创业者。
其实从过去5年的发展来看，基因公司的赛道已经越来越清晰，相比辅助生殖和消费线业务，金鸽对肿瘤线业务更为看好：“肿瘤是一种老年病，中国逐渐到了一个肿瘤爆发性进展的时期，并且肿瘤检测有一定的门槛。”
仁东医学是她创立的第二家公司，这家公司专注肿瘤免疫诊断，希望为中国的肿瘤患者提供精准免疫治疗全套解决方案。
不止一次，听人笃定的提到：“免疫治疗将划出肿瘤治疗的新时代。”这一点从全球药企对PD-1/PD-L1靶点的狂热程度可以发现。同样，从BMS和默沙东PD-1免疫抑制剂进入中国的速度也可以看出市场的需求程度——它的每一步都引发市场关注。
然而不是所有人都可以对PD-1/PD-L1产生应答，基因测序再次发挥了重要作用。早年间，国外产品尚未有产品进入、国产产品也未进入临床中后期，更多的测序企业仍然立足于靶向药物选择。据不完全统计，2017年公开免疫治疗测序的公司不过寥寥几家，其中裕策生物和仁东医学分别发起了肿瘤免疫队列研究“天梯计划”和“方舟计划”。
随着国外产品开始进入国内市场、国产产品进入临床后期甚至申报阶段，越来越多的企业开始推出免疫治疗伴随诊断产品。甚至在2018年CSCO上，免疫治疗伴随诊断已经成为测序界的一种时尚。
这些产品是否会像产前检测和靶向检测一样出现大范围的同质化？我们尚不可知。但可以肯定的是，当James Allison和Tasuku Honio捧走2018年诺贝尔医学奖的那一刻就决定，肿瘤免疫治疗的研究势必迎来高潮。
医院、药厂，多个角色介入
在以往的认知中，一个基因测序的产品无非就是一台测序仪、再加上一个生物信息团队。“大部分企业都是基于二代测序平台在做技术开发，但实际上检测平台有很多，每一个都有自己的特色。”达晨创投董事总经理徐渊平告诉动脉网。
而今，越来越多的企业强调二代测序只是产品的一部分，蛋白组学、免疫组学、临床表型的数据的价值也被发现。更有如慧渡医疗，在DNA的维度上再加上了RNA的检测，用“RNA+DNA”联合液体活检的方式，来实现肿瘤的实时检测、精准治疗以及预后监控。在金鸽的公司中，组学也只是产品的一部分。除了NGS以外，公司还搭建了独特的微量建库技术，一代测序、多重染色体高度空间分辨等技术平台。
作为服务临床的公司，肿瘤检测公司几乎无一例外地选择了与临床专家合作。在这些临床专家的帮助下，他们希望产品能成为医生诊断的抓手。
当然，目前医学能解决的仅仅是一部分问题，临床上有太多问题还没有办法解决。也正是如此，越来越多的公司开始把资金投入大规模人群的研究当中。除了测序公司、临床专家和医院参与外，也有越来越多的药企参与其中。药厂的科研能力显得更强。相比测序行业，医药行业经验让他们积累下了更多的入组量和组学数据。
“一个创业公司能专注的就一两件事，所以对服务与临床的企业来说，创始人现在需要思考的是如何整合行业更多的资源。”金鸽这样说道。
大数据是未来基石
爱丁堡国际投资总经理尼克·马齐告诉动脉网：“未来医疗领域的核心竞争力来自两个方面，一是再生医学，二是数据。”
同样，金鸽也告诉动脉网：“未来医疗里，人类的健康或者诊疗一定是基于数据的。基因组学作为底层最大的数据库，其价值是可以预见的。”
贝瑞基因斥资数亿要建设基因大数据产业园，首度基因则要打造国内权威的癌症基因信息数据库。我们看到，越来越多的测序企业开始强调大数据。“基因大数据发展的推动力是技术的成熟和成本的下降，有了二代测序，才有了大数据。”徐渊平这样解释。
大数据的介入，或许会让整个医疗的对象不再是具体的个人，而是面对全民，面对全部生长周期，丛生到死这个过程的健康评估，并对其进行预测和干预。目前的医疗还是以诊断治疗为主，而未来在大数据的加持下，也许整个医疗的过程将往前推移，以健康保证为主。
当然这样的畅想还很遥远，回到当下，基因（或者多组学）大数据的作用则是在某一个细分领域，对某一个病种或者人群进行分析和研究，建立更可靠的模型，再用这一套模型去覆盖更多未知的人群。
落到实处，企业需要迈出的第一步就是海量数据的积累。这些数据除了基因组学、蛋白组学、转录组学、代谢组学，还应该临床表型、临床病例甚至随访数据。值得强调的是，大数据并非大的数据队列。除了海量数据的积累外，可靠而高效的样本管理、数据筛选也必不可少。
无论是数据的积累还是管理，对大部分初创公司而言都将是一笔不小的支出。除了几家头部企业以外，很难有企业能够拿出这么大一笔资金。因此，我们也可以看到，多数初创公司都是在自己业务进展过程中逐步积累数据，并且各家之间数据不流通、更不一定能兼容（标准可能不一样）。以此，在大数据构建中，或许还需政府的支持与参与。
2018年初，哈尔滨市人民政府联合市发改委组建了东北基因创新产业联盟，并拿出2亿人民币建立中国北方人群数据库，并将以此为起点，建立覆盖全国人群的数据库。政府带动企业，这样的模式或许能为行业带来更多资源。
下一轮竞争
市场需求程度决定了消费者的付费意愿，因此，基因测序行业最早跑出来的都是刚性需求产品。在这些细分领域，产品认证是企业早期阶段最大的价值体现。如果没有注册证，做的再久也很难市场化。但在后期阶段，价格则将成为产品是否能在市场铺开的关键要素。
常规的生化免疫检测费用大概只有几十块钱，二代测序大部分单一检测产品价格依然维持在千元级别，尽管单位点测序的成本已经很低。“此外，常规检测在最后通常要实现自动化，否则很难在临床普及。”徐渊平这样说道。对刚性需求检测环节而言，未来产品的成本、自动化程度或许将成为第二轮竞争的热点。
除此以外，我们还可以看到用药指导、微生物测序市场正在萌芽。相比遗传疾病，产前筛查、用药指导、肿瘤检测细分领域并非是刚性需求。但技术的成熟、市场认知程度提高，会成为行业催化剂。
尽管市场最成熟的几类产品依然严重同质化，但我们可以看到，无论是成熟还是初创企业，都在寻求更具有内涵的产品、更丰富的产品模式。可以说，以NIPT为代表的产品证明了基因测序的市场价值以及未来潜力，而在这之后，行业将迎来一个多元化的发展时代。

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