一坨便便可以做什么？这家公司与“粪”结缘，三年耕耘已获得两次融资

2018-03-28 11:03

<em>当你凝视深渊时，深渊也在凝视你。</em>
<em style="text-indent: 2em;">当你凝视便便时，便便也在凝视你。</em>
对于你来说，一坨便便是怎样的存在呢？
你总是在它离开你后，面带笑意的回头看看它，
然后毫不留情面地将它冲下暗无天日的下水道……
然后就没有然后了。
但它富有生命，能看到另一个未知的你

粪便中存在大量的微生物，被人们称为肠道菌群，是构成人体菌群这个大家族的重要成员，数量超过100万亿，与人体细胞数相持平。诺贝尔得主里德伯格（Lederberg）提出，“人是与共生微生物构成的超级生物（superorganism）。”粪便中微生物的基因组构成了肠道微生物组，其数量是人体自身基因量的200倍。
它独一无二的，是人体健康的晴雨表。
粪便中不仅含有人体自身代谢产物，也包含肠道菌群的代谢产物。菌群代谢物也会随着血液与营养分子一起运送到各个细胞组织中，影响人体每个细胞的生理活动，与人体健康息息相关。
它携带着你的基因，是多种疾病的筛查利器
粪便里不仅存在大量的共生菌，还有肠壁脱落细胞，检测这些源自人体肠道上皮细胞的DNA以及肠道微生物，将精确的了解人体肠道的健康状态

古为今用“人中黄”
古有云，六经为川，肠胃为海。中国传统医学早有用人粪治疗人疾病的记载，东晋时期，葛洪《肘后备急方》（也称《肘后方》）记载，用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者。李时珍所著《本草纲目》（1596年出版），记载用人粪治病的疗方多达二十多种。
近年来，随着生物科技的发展，曾经的粪便入药技术也在不断成熟，浴火重生，被赋予了一个全新的名字“粪菌移植”。此项技术在治疗复发性艰难梭菌感染、顽固性便秘等肠道疾病中有突破性进展，相关的药物不断被FDA授予“孤儿药”“突破性药物”等称号。
粪便中存在大量微生物，这是不争的事实。自1977年德国Volker Rush提出了“微生态学”这一概念，已有40个年头。微生态学是生命科学的分支，它与微生物学一起诞生与世纪之交，它涉及生物体与其内环境相适应的众多问题，与人类健康密切相关。
从早餐的一杯酸奶到触不可及的海洋深处，世界遍布它们的足迹。没有人类，它们也可以很好的生存，但没有它们，也许人类也就不复存在。

那么现在对于你来说，一坨便便是怎样的存在呢？
对于一些人来说，它仍然什么也不是……
对于一些人来说，它是机遇，是造福于民的利器。

结缘微生物组
2008年，获得美国弗吉尼亚理工大学微生物学博士学位后，秦楠就任于华大基因研究院微生物部门总监，并在后来华大筹备成立国家基因库阶段，担任其微生物分库负责人。
“2010年3月华大基因在深圳承办了第一届国际人体微生物组大会（International Human Microbiome Consortium），当时欧盟人体肠道宏基因组计划负责人Dusko Ehrlich作为大会主席，而我主持了一个有关新技术的分会场，报告嘉宾是来自Illumina， Roche及ABI的技术负责人。”秦楠回忆道，“在和Dusko教授认识的近10年的时间里，我从他身上学到的不仅仅是他在宏基因组学方面的技术，更重要的是端正做学问的态度。科学容不得谬误，医学尤甚”。

缘分得以延续
高通量测序（NGS）技术的飞速发展和成本的不断降低，使得其在微生物组领域的应用得以实现。当前，全世界越来越多的科学家正在努力探索更多关于人体微生物的研究。
“特别是一些独特的细菌，它们如何影响我们的健康，塑造我们人体。”秦楠表示。我们有理由相信随着研究的深入，微生物组与人体健康的关系会更加明朗。微生物组研究充满前景，并将会为慢性病防治、肿瘤免疫治疗等热点医疗领域研究打开新的契机。
2014年，以秦楠为第一作者的肝硬化肠道微生物组关联分析研究成果发表在国际顶尖期刊《Nature》杂志上，受到了国内外同行的广泛关注。为了更好地深入微生物组研究及成果转化，后来秦楠和朋友们一起创立了上海锐翌生物科技有限公司。
初期，锐翌生物主要是为高校科研院所提供相关科技服务。截至目前，锐翌生物已累计为超过100位国内外从事微生物组研究的顶尖专家提供高质量的测序及分析服务，并与多达200余家科研单位及医院展开项目合作，为600多个科研项目提供全方位的技术服务。
经过三年的发展，锐翌生物逐渐成为业界公认微生物组领域高通量测序和分析服务的首选合作伙伴。如果说，创立之初的锐翌生物是以技术服务为先，那现在的锐翌生物在为客户带来服务和产品的同时，更加关注国民健康。
他们已逐渐转型兼顾技术服务，并致力大健康事业的公司。

“翌”起走近大健康
在大量证据证实肠道微生物组在各种慢性病的发生发展中有着举足轻重的作用的大背景下，得益于公司前期在微生物组领域研究奠定的基石，锐翌生物针对国人饮食特色开发出了一套基于肠道菌群测序的专业肠道健康管理体系——常易康®就此诞生。
这款产品旨在帮助用户建立健康的肠道微生态，精准检测粪便中肠道菌群组成和含量，依据检测结果评估肠道健康、预测慢性病发展倾向并提供个性化干预建议。这些主要包括饮食运动的健康管理，以及针对性进行益生元、益生菌补充建议等。
经过多年积累，锐翌生物已经积累有十几种疾病人群的肠道菌群数据库特别是一些慢性疾病人群的肠道菌群数据库，因而可以通过检测用户的肠道菌群，从而进行针对性的健康管理和保健品营养品调理。
保健品营养品市场规模巨大，但没有有效大数据的支撑开展更有依据的个性化精准指导，肠道微生态检测产品未来可以有机会弥补这块的缺失，促进这个千亿市场的更新升级。
目前公司已积累超过万例的肠道菌群数据库，拥有多元化多层次的肠道菌群分析平台。

图为2018年1月9日《Science》封面

肠道菌群深度影响肿瘤免疫疗法
近年来，大量最新研究发现，肠道菌群在肿瘤免疫方面起重要作用。肿瘤免疫疗法是协同人体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长的新型癌症治疗手段。
然而临床上只有大约25%患者可以从这类免疫疗法中获益。幸运的是，部分肠道菌群可以大大提高肿瘤免疫治疗的结果。
肠道菌群与免疫检查点抑制剂疗效的首次联系是在2015年，研究发现口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌可以恢复小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果。
2017年，《Science》再度连发两项研究，指出人体的肠道菌群会影响检查点抑制剂治疗的最终效果。并且其中一项研究发现，特定细菌的存在（如Akk菌）可以显著提高PD-1免疫抑制剂的药效。
肠道菌群与肿瘤免疫治疗的一次相遇，更说明了肠道菌群就像一个巨大的宝藏，不知接下来又会带给我们怎样的惊喜。

拳头产品大肠癌早筛研发纪实
2016年，锐翌生物实现管线升级，开始迈入医疗检测相关的大健康领域。他们的关注方向是国民健康，尤其是消化道类疾病。
根据2018年国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，显示大肠癌发病例在男性排第四，女性排第三，形式严峻。但同时，大肠癌也是“最容易防治的癌症之一”：其疾病发展期有10年左右，早期筛查尤为重要。
大量证据证实肠道菌群与大肠癌的发生发展密切相关，特定的微生物标志物可以作为大肠癌早期筛查，病情监测，预后跟踪的重要手段。然而，考虑到样本的稳定性，单独微生物指标不足以实现高准确率的筛查需求。
除了大量的微生物，粪便中还存有部分人体细胞。通过检测这些细胞DNA的靶向突变，就有机会将其应用于大肠癌筛查，提早发现肠癌踪迹。锐翌生物一直关注高通量技术的应用发展，同时了解到国外有针对粪便中肠壁脱落细胞检测的大肠癌早筛产品。那么，是否可以借此机会开发出符合中国国情的更优质的产品呢？
在对超过2000例经肠镜和病理确认的肠癌不同发展时期的样本进行临床研究后，锐翌生物推出了结直肠癌早期无创筛查产品常易舒®。利用高通量测序技术结合便隐血检测等多种方法，分析粪便中微生物、脱落癌细胞DNA标志物及隐性血红蛋白，这款产品最终将给出一个综合的检测结果，提前5-6年发现癌前病变和早期结直肠癌。
美国Exact Sciences公司研制的非侵入性结直肠癌筛查试剂盒，通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌。2017年完成了约57万个Cologuard大肠癌早筛检测，同比增长134％，收入约为2.6亿美元，同比增长168％，2018年预计完成100万例检测。
中国人口是美国人口的4倍，今后结直肠癌筛查的市场预计可以达到每年至少400万例。

十年磨一剑
所有技术的诞生都不是一蹴而就的，常易舒®亦是如此。一坨便便看似简单，但要想“玩转”它并非易事。
秦楠从2008年开始与“粪”结缘，到如今已整整十年。科研出身的他并不善于市场宣传，公司研发团队几个合伙人都是美国留学回来的博士或博士后。但恰是这点造就了锐翌生物潜心钻研、不断挑战技术难题的风格。
在常易舒®研发过程中，锐翌医学研发团队经过调研，发现目前粪便基因筛查技术大多使用的是各种PCR技术。 2014年由美国Exact Sciences公司研发的Cologuard®获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准临床使用，并且该产品基于qPCR的技术已获得专利保护。
然而基于qPCR技术的检测依赖引物的设计，存在引物设计难度大、不能进行未知突变的筛查、无法给出序列信息的缺陷。若引物及聚合酶特异性差，退火温度掌控不好，往往容易造成检测结果的假阴性或假阳性。
一方面为避开产权纠纷，另一方面是从自身优势出发，锐翌生物采用的是高通量测序技术。
通过控制测序深度，NGS技术能够高灵敏度检测低频基因突变，同时能够定量检测目标基因上所有已知和未知的基因突变位点与甲基化位点，获取更全面的基因突变与甲基化位点信息。采用生物信息分析和挖掘算法，他们能够提炼出疾病相关的遗传变异信息，可以快速而准确地做出相应结果判断，为疾病的诊断提供科学依据。
秦楠透露，目前常易舒在检测灵敏度和特异性方面均达90%以上。据悉，目前该产品已申请多项专利，已经进入CFDA报证流程。
常易舒®目前已通过高通量测序技术建立了近万例中国人群样本基因测序数据库，通过大样本的积累，不断完善适合我国国情的疾病预测风险模型，建立国人自己的肠癌筛查的大数据模型。
同时，公司还联合多家知名医院积极开展项目合作，如2017年参与的陆军总医院牵头的北京市科委结直肠癌早期筛查专项、2016年贵州省科技厅立项的遵义医学院附属医院牵头的大肠癌普筛计划。
基于自己科学专业的技术背景，他们希望不断与医院、科研院校展开深入合作，实现技术的临床应用转化。

图片来源：Science

投资界的心声
当前，国际上微生物组领域公司发展迅猛，不仅深受资本青睐，更引得许多传统巨头也开始参与其中。例如强生组建人类微生物组研究中心；罗氏和辉瑞投资Second Genome公司、Seventure Partners、Slow Ventures、Flagship等组建专门的基金来进行微生物组行业的投资；杜邦营养与健康事业部宣布成立微生物组创投部门(Microbiome Venture)，与食品与发酵技术中心（TFTAK）达成合作关系，将注重开发“下一代”益生菌的选育和生物加工能力。

专注产品与技术的同时，锐翌生物也始终以开放的心态，积极与国内外同行、投资界保持密切的交流与合作。成立三年，公司陆续完成了两轮融资。据悉，目前公司正在开放B轮融资。
第一轮融资由松禾创新领投，贝壳基金跟投；第二轮融资由远毅资本领投。
松禾资本总经理张云鹏认为，多年科研服务的积累与领先的数据挖掘和分析能力，将使得锐翌生物在未来充满机会。
贝壳社联合创始人范志强对锐翌生物在国内生态圈的地位给予了高度评价，他认为，基于高通量测序技术的肠癌早筛产品将会在癌症早期诊断市场中拥有一席之地。
远毅资本合伙人高毅坚信其为国内微生物组领域的领头羊企业，他非常看好从科研出身的创业企业。高毅认为，高新技术企业需要依托基础科研的源头创新，产学研相结合，才能拥有强大的持续研发能力。
人体微生物组的研究与应用还是一个新兴的领域，有太多未知的东西。这条路必将一路泥泞和崎岖。但可以肯定的是，这条路让我们重新定义自己，重新定义医疗和健康。未来已来，无畏者，无惧。

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